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Prediction of Mixture Toxicity using Computational Toxicology Methods - Towards Integrated Model for Environmental Risk Assessment

Vorhersage der Toxizität von Gemischen unter der Verwendung von toxikologischen Berechnungsmethoden - zur Entwicklung eines integrierten Modelles für die Umweltrisikoabschätzung

  • Studies on the toxicity of chemical mixtures find that components at levels below no-observed-effect concentrations (NOECs) may cause toxicity resulting from the combined effects of mixed chemicals. However, chemical risk assessment frequently focuses on individual chemical substances, although most living organisms are substantially exposed to chemical mixtures rather than single substances. The concepts of additive toxicity, concentration addition (CA), and independent action (IA) models are often applied to predict the mixture toxicity of similarly and dissimilarly acting chemicals, respectively. However, living organisms and the environment may be exposed to both types of chemicals at the same time and location. In addition, experimental acquisition of toxicity data for every conceivable mixture is unfeasible since the number of chemical combinations is extremely large. Therefore, an integrated model to predict mixture toxicity on the basis of single mixture components having various modes of toxic action (MoAs) needs to be developed. The objectives of the present study were to analyze the challenges in predicting mixture toxicity in the environment, and to develop integrated models that overcome the limitations of the existing prediction models for estimating the toxicity of non-interactive mixtures through computational models. For these goals, four sub-topics were generated in this study. Firstly, applicable domains and limitations of existing integrated models were analyzed and grouped into three kinds of categories in this study. There are current approaches used to assess mixture toxicity; however, there is a need for a new research concept to overcome challenges associated with such approaches, which recent studies have addressed. These approaches are discussed with particular emphasis on those studies involved in computational approaches to predict the toxicity of chemical mixtures based on the toxicological data of individual chemicals. Secondly, through a case study and a computational simulation, it was found that the Key Critical Component (KCC) and Composite Reciprocal (CR) methods (as described in the European Union (EU) draft technical guidance notes for calculating the Predicted No Effect Concentration (PNEC) and Derived No Effect Level (DNEL) of mixtures) could derive significantly different results. As the third and fourth sub-topics of this study, the following two integrated addition models were developed and successfully applied to overcome the inherent limitations of the CA and IA models, which could be theoretically used for either similarly or dissimilarly acting chemicals: i) a Partial Least Squares-Based Integrated Addition Model (PLS-IAM), and, ii) a Quantitative Structure-Activity Relationship-Based Two-Stage Prediction (QSAR-TSP) model. In this study, it was shown that the PLS-IAM might be useful to estimate mixture toxicity when the toxicity data of similar mixtures having the same compositions were available. In the case of the QSAR-TSP model, it showed the potential to overcome the critical limitation of the conventional TSP model, which requires knowledge of the MoAs for all chemicals. Therefore, this study presented good potential for the advanced integrated models (e.g., PLS-IAM and QSAR-TSP), while considering various non-interactive constituents that have different MoAs in order to increase the reliance of conventional models and simplify the procedure for risk assessment of mixtures.
  • In Studien zur Toxizität von Chemikaliengemischen wurde festgestellt, dass Gemische aus Komponenten in Konzentrationen ohne erkennbare Wirkung als Einzelstoff (NOECs) als Resultat der gemeinsamen Wirkung der Substanzen Toxizität verursachen können. Die Risikobewertung von Chemikalien konzentriert sich jedoch häufig auf einzelne chemische Substanzen, obwohl die meisten lebenden Organismen im Wesentlichen chemischen Gemischen anstatt einzelnen Substanzen ausgesetzt sind. Die Konzepte der additiven Toxizität, Konzentrationsadditivität (CA) und der unabhängigen Wirkung (IA), werden häufig angewendet, um die Mischungstoxizität von Gemischen ähnlich wirkender und unähnlich wirkender Chemikalien vorherzusagen. Allerdings können lebende Organismen, ebenso wie die Umwelt, beiden Chemikalienarten zur gleichen Zeit und am gleichen Ort ausgesetzt sein. Darüber hinaus wäre es nahezu unmöglich, auf experimentellem Wege Toxizitätsdaten für jede denkbare Mischung zu gewinnen, da die Anzahl der Möglichkeiten beinahe unendlich groß ist. Aus diesem Grund muss ein integriertes Modell zur Vorhersage der Mischungstoxizität, welches auf einzelnen Mischungskomponenten mit verschiedenen Arten toxischer Wirkung (MoAs) basiert, entwickelt werden. Die Ziele der vorliegenden Studie sind, die Problematik der Vorhersage der Mischungstoxizität in der Umwelt zu analysieren und integrierte Modelle zu entwickeln, die die Beschränkungen der vorhandenen Vorhersagemodelle zur Abschätzung der Toxizität nicht-interaktiver Mischungen mittels computergestützter Modelle überwinden. Für diese Zielsetzung wurden in dieser Studie vier Unterthemen bearbeitet. Als Erstes wurden Anwendungsbereiche und Beschränkungen bereits bestehender Modelle analysiert und in die drei Kategorien dieser Studie eingruppiert. Aktuelle Ansätze zur Einschätzung der Mischungstoxizität und die Notwendigkeit eines neuen Forschungskonzepts zur Überwindung bestehender Einschränkungen, die aus neueren Studien hervorgehen, wurden diskutiert. Insbesondere diejenigen, die computergestützte Ansätze einbeziehen um die Toxizität chemischer Gemische, basierend auf den toxikologischen Daten einzelner Chemikalien, vorherzusagen. Als Zweites wurde anhand einer Fallstudie und mittels computergestützter Simulation festgestellt, dass die Key Critical Component (KCC) und die Composite Reciprocal (CR) methods, die im Entwurf des Technischen Leitfadens der Europäischen Union (EU) zu Berechnung der Predicted No Effect Concentration (PNEC) und des Derived No Effect Level (DNEL) von Gemischen beschrieben wurden, signifikant abweichende Ergebnisse hervorbringen. Als dritter und vierter Schritt dieser Studie wurden die zwei folgenden integrierten Nebenmodelle entwickelt und erfolgreich angewandt, um die dem CA und IA Modell innewohnenden Beschränkungen zu überwinden, welche theoretisch sowohl für Chemikalien mit ähnlichen, als auch mit abweichenden Reaktionen existieren: 1) Partial Least Squares-based Integrated Addition Model (PLS-IAM) und 2) Quantitative Structure-Activity Relationship-based Two-Stage Prediction (QSAR-TSP) Modell. In dieser Studie wurde gezeigt, dass das PLS-IAM angewandt werden könnte, wenn die toxikologischen Daten ähnlicher Gemische mit gleicher Zusammensetzung zur Verfügung stehen. Das QSAR-TSP Modell zeigt eine Möglichkeit zur Überwindung der kritischen Einschränkungen des herkömmlichen TSP Modells auf, bei der Kenntnisse der MoAs aller Chemikalien erforderlich sind. Diese Studie zeigt das hohe Potential der erweiterten integrierten Modelle, z.B. PLS-IAM und QSAR-TSP, die durch Berücksichtigung verschiedener nicht-interaktiver Komponenten mit unterschiedlichen MoA Gruppen, die Verlässlichkeit konventioneller Modelle erhöhen und das Verfahren der Risikobewertung von Gemischen aus wissenschaftlicher Sicht vereinfachen.

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Metadaten
Author:Jongwoon Kim
URN:urn:nbn:de:hbz:lan1-9245
Advisor:Gabriele E. Schaumann
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of completion:2013/08/26
Date of publication:2013/08/26
Publishing institution:Universität Koblenz-Landau, Campus Landau, Universitätsbibliothek
Granting institution:Universität Koblenz-Landau, Campus Landau, Fachbereich 7
Date of final exam:2013/07/02
Release Date:2013/08/26
Tag:Computational Toxicology; Environmental Risk Assessment; Integrated Model; Mixture Toxicity; Predictive Model
Number of pages:179 Seiten
Source:Reviews in Environmental Science and Bio/Technology; Journal of Occupational & Environmental Hygiene; Human and Ecological Risk Assessment: An International Journal; SAR and QSAR in Environmental Research
Institutes:Fachbereich 7 / Fachbereich 7
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 50 Naturwissenschaften / 500 Naturwissenschaften und Mathematik
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